Kekalahan ini melengkapkan salah satu bulan paling suram dalam sejarah terkini pasukan tuan rumah.
Dengan lima kekalahan dalam enam perlawanan liga terakhir, Manchester United kini menduduki tangga ke-14 dengan 19 mata, kedudukan terburuk mereka menjelang akhir tahun kalendar sejak berada di tempat ke-15 pada tahun 1989.
Newcastle pula berada di tangga kelima dengan 32 mata.
"Ini salah satu momen paling sukar dalam sejarah Manchester United," kata pengurus Ruben Amorim, yang menyifatkan kedudukan pasukan dalam liga sebagai memalukan.
"Ini saat yang sangat sukar, tetapi kami perlu berjuang untuk memenangi perlawanan seterusnya."
Isak membuka jaringan untuk pasukan pelawat pada minit keempat apabila dia melompat untuk menanduk masuk hantaran tepat daripada Lewis Hall, dengan kedua-dua Harry Maguire dan Lisandro Martinez gagal menjaga pergerakannya.
Ia adalah gol ke-11 Isak dalam 11 perlawanan, menjadikannya penjaring terbanyak Liga Perdana pada bulan Disember dengan lapan gol.
Newcastle menggandakan kedudukan pada minit ke-19 dengan cara hampir sama, kali ini Anthony Gordon menghantar hantaran silang yang ditanduk masuk oleh Joelinton.
Kemenangan ini merupakan kemenangan kedua Newcastle di Old Trafford dalam 40 lawatan liga, kali terakhir mereka menang di sana adalah pada tahun 1972.
"Kami tahu perlawanan ini sering menjadi cabaran bagi kami dalam sejarah, dan kami tidak melupakan itu," kata pengurus Newcastle, Eddie Howe.
"Kami mungkin tidak membincangkannya dengan pemain, tetapi ini adalah langkah besar untuk kami hari ini. Kami perlu memenangi perlawanan seperti ini secara konsisten untuk mencapai matlamat kami."
Ini juga kali pertama sejak tahun 1979 Manchester United tewas tiga perlawanan liga berturut-turut di laman sendiri.
Jumlah 18 gol yang mereka bolos dalam semua pertandingan pada bulan Disember adalah yang paling tinggi dalam sebulan sejak Mac 1964 (juga 18 gol).
Keputusan akhir mungkin lebih besar sekiranya gol Isak yang menghentam jaring pada babak pertama tidak dibatalkan kerana ofsaid, yang memberikan kelegaan kepada penyokong United.
Tidak lama selepas itu, Sandro Tonali hampir menambah gol untuk Newcastle tetapi rembatannya terkena tiang.
"Ini perasaan yang hebat. Kami sudah lama tidak menang di sini, dan ini adalah prestasi yang hebat serta cara sempurna untuk menamatkan tahun ini," kata Isak.
"Cabaran kami adalah mengekalkan intensiti yang sama di sini seperti di laman sendiri - babak pertama benar-benar berhasil."
Pasukan tuan rumah, tanpa ketua pasukan Bruno Fernandes yang menjalani penggantungan, bergelut untuk keluar dari kawasan mereka sendiri pada babak pertama.
Peluang terbaik mereka sebelum rehat datang daripada Rasmus Hojlund dan Casemiro, tetapi kedua-duanya gagal memanfaatkan peluang yang ada.
Hojlund, yang menerima hantaran daripada Martinez, menghantar bola melintasi gawang, hanya beberapa inci dari sudut jauh.
Sementara itu, Casemiro melepaskan rembatan yang tersasar jauh, menyebabkan dia menutup wajahnya kerana kecewa.
Amorim dan anak buahnya tampil lebih baik selepas rehat, dengan tandukan diving daripada Maguire, yang berjaya ditangkap penjaga gol Martin Dubravka, memberikan sorakan daripada penyokong Old Trafford - yang sebelum itu mencemuh pasukan mereka semasa rehat separuh masa.
Momen paling buruk dalam perlawanan ini adalah apabila penyerang Joshua Zirkzee dicemuh kuat oleh penyokong Old Trafford semasa Amorim menggantikannya pada minit ke-33.
Namun, menjelang wisel penamat, sebahagian besar tempat duduk stadium sudah kosong. - Reuters
