Pemain warga Jepun itu pernah menjadi juara dua kali di Flushing Meadows, yang pertama pada tahun 2018 sebelum mengulangi kejayaan itu pada tahun 2020.
Osaka terpaksa berundur dari menyertai kejohanan ini tahun lepas selepas melahirkan anak perempuannya Shia.
Bekas pemain nombor satu dunia itu berdepan tugas sukar menentang pilihan ke-10 dari Latvia, Ostapenko, namun berjaya bangkit 6-3, 6-2 dalam masa 63 minit.
Sejurus menang, Osaka menutup mukanya dengan tuala sambil menangis kegembiraan dan rasa sebak itu jelas kelihatan ketika ditemu bual di gelanggang.
"Saya cuba untuk tidak menangis ketika berjalan keluar," kata pemain berusia 26 tahun itu.
"Saya masih ingat tahun lepas saya menonton Coco (Gauff) bermain dan saya sangat mahu melangkah kembali ke gelanggang ini.
Kejayaan ke atas Ostapenko merupakan kemenangan pertama Osaka terhadap pemain 10 terbaik dunia dalam tempoh 4 tahun.
